Yu-Gi-Oh pripoveduje zgodbo o Yugiju Mutouju, plašnem mladeniču, ki ima rad vse vrste iger, a je pogosto ustrahovan. Nekega dne reši starodavno uganko, znano kot Uganka tisočletja, zaradi česar njegovo telo postane gostitelj skrivnostnega duha z osebnostjo hazarderja. Od tega trenutka naprej, ko Yugiju ali enemu od njegovih prijateljev grozijo tisti s temo v srcu, se pojavi drugi Yugi in jih izzove v nevarne igre senc, Yami no Gēmu, dobesedno »Igre teme«), ki razkrijejo resnično narava posameznikovega srca, pri čemer so poraženci teh tekmovanj pogosto podvrženi hudi kazni, imenovani enajstmetrovka Batsu Gēmu). Ne glede na to, ali gre za karte, kocke ali družabne igre z igranjem vlog, bo sprejel izzive kogar koli in kjer koli.